Janssen, azienda farmaceutica del Gruppo Johnson & Johnson ha annunciato i risultati aggiornati di efficacia e sicurezza dello studio di fase 1/2 MajesTEC-1 su teclistamab.1 Teclistamab è un anticorpo bispecifico in fase di sperimentazione e studiato in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (RRMM)1, il quale è in grado di reindirizzare le cellule T e ha come bersaglio l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). I dati sono stati presentati nell’ambito di una sessione orale durante il Congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022. Le richieste di approvazione di teclistamab sono attualmente all’esame delle autorità sanitarie negli Stati Uniti e in Europa.
Lo studio di fase 1/2, multicoorte, in aperto MajesTEC-1 valuta l’efficacia e la sicurezza di teclistamab in pazienti con RRMM che hanno ricevuto almeno tre linee di terapia precedenti, tra cui un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38. A marzo 2022, erano stati trattati 165 pazienti con teclistamab alla dose sottocutanea (SC) di Fase 2 raccomandata (RP2D) di 1,5 mg/kg, preceduta da dosi step-up di 0,06 mg/kg e 0,3 mg/kg in entrambe le Fasi 1 (NCT03145181) e 2 (NCT04557098) dello studio.1
Dati aggiornati dello studio MajesTEC-1 in pazienti con mieloma multiplo esposto alla tripla classe (abstract n.8007)
A un follow-up mediano di 14,1 mesi (range, 0,26-24,4), è stato osservato un tasso di risposta globale (ORR) del 63 per cento (intervallo di confidenza [CI] del 95 per cento, range, 55,2-70,4) nei pazienti con mieloma multiplo esposto a tripla classe, con una risposta completa (CR) o migliore nel 39,4 per cento dei pazienti.1 I partecipanti allo studio avevano ricevuto tre o più linee di terapia precedenti, con una mediana di cinque linee precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulante e un anticorpo anti-CD38.1
La maggior parte dei pazienti era refrattaria alla tripla classe e/o refrattaria all’ultima linea di trattamento.1 Sebbene i dati sulla durata della risposta non siano maturi i, la durata mediana della risposta al momento è di 18,4 mesi e risulta non ancora raggiunta nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o migliore (95 per cento CI, 14,9 non stimabile).1 Questo suggerisce che le risposte a teclistamab sono state durature e si sono approfondite nel tempo.1 La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 11,3 mesi (95 per cento CI, 8,8-17,1).1 Gli eventi avversi (AE) sono stati per lo più di basso grado e gestibili e non sono stati segnalati nuovi venti di sicurezza.1
Questi risultati dello studio MajesTEC-1 sono stati pubblicati anche online su The New England Journal of Medicine.2
“I risultati a lungo termine dello studio MajesTEC-1 suggeriscono che i pazienti sono in grado di ottenere risposte profonde e durature quando vengono trattati con teclistamab”, ha dichiarato Maria-Victoria Mateos, M.D., Ph.D., Medico Consulente in Ematologia, Ospedale Universitario di Salamanca.* “Questi dati incoraggianti rafforzano il potenziale di teclistamab come monoterapia per i pazienti eleggibili con mieloma multiplo pesantemente pretrattato e che necessitano di nuove opzioni terapeutiche”.
Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza al follow-up più lungo.1 Nei dati di follow-up presentati a 14,1 mesi, gli eventi avversi ematologici di grado 3/4 più comuni sono stati neutropenia (64,2 per cento), anemia (37 per cento), linfopenia (32,7 per cento) e trombocitopenia (21,2 per cento).1
Le infezioni si sono verificate nel 76,4 per cento dei pazienti (44,8 per cento di grado 3/4).1 L’evento avverso non ematologico più comune è stato la sindrome da rilascio di citochine (CRS), tutte di grado 1/2 tranne una CRS transitoria di grado 3 (72,1 per cento di tutti i gradi).1
Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di due giorni (range, 1-6) e la durata mediana è stata di due giorni (range, 1-9).1 Ci sono stati cinque decessi correlati al trattamento e le riduzioni della dose e le interruzioni a causa di eventi avversi sono state poco frequenti.1
Primi risultati della coorte C dello studio MajesTEC-1 su teclistamab in pazienti con RRMM e precedente esposizione a terapie mirate al BCMA (abstract n.8013)
Sono stati inoltre presentati i primi risultati della coorte C dello studio MajesTEC-1, che valuta teclistamab nel trattamento di pazienti con RRMM precedentemente esposti a un trattamento anti-BCMA. Questi pazienti avevano precedentemente ricevuto una mediana di sei linee di terapia, la maggior parte (85 per cento) era refrattaria alla tripla classe e il 35 per cento era refrattario ai penta-farmaci.4
L’uso di teclistamab dopo una precedente terapia con CAR-T e/o un anticorpo farmaco coniugato (ADC) (ad esempio, belantamab mafodotin) anti-BCMA ha portato a un promettente tasso di risposta4 in pazienti pesantemente pretrattati. A un follow-up mediano di 12,5 mesi (range, 0,7-14,4), l’ORR è stato del 52,5 per cento (95 per cento CI, 36,1-68,5) tra i 40 pazienti che hanno ricevuto teclistamab.4 Le risposte a teclistamab si sono verificate precocemente e si sono intensificate nel tempo, con tassi di risposta comparabili nei pazienti precedentemente trattati con un ADC e/o CAR-T.4
In questi pazienti si è anche osservato un profilo di effetti collaterali tollerabile, senza riduzioni della dose o interruzioni del trattamento per eventi avversi.4
Il profilo di sicurezza è stato paragonabile a quello osservato nei pazienti naïve al trattamento con BCMA, senza ulteriori segnali di sicurezza.4 Nei dati di follow-up a 12,5 mesi, 26 pazienti (65 per cento; 30 per cento di grado 3/4) hanno manifestato infezioni.4 Gli effetti indesiderati più comuni (n=40) sono stati la CRS (65 per cento qualsiasi grado), con un tempo mediano alla comparsa e una durata di 2 giorni (range, 2-6 e 1-4, rispettivamente).4 Le citopenie (grado 3/4) sono state osservate come segue: neutropenia (62,5 per cento); trombocitopenia (30 per cento); anemia (35 per cento); e linfopenia (42,5 per cento).4
“I pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario hanno opzioni terapeutiche limitate e solo il 30 per cento sarà in grado di ottenere una risposta utilizzando le terapie convenzionali”, ha dichiarato Edmond Chan MBChB M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Limited. “Sebbene rimangano bisogni insoddisfatti, continuiamo a dedicarci allo sviluppo di approcci terapeutici innovativi che migliorino i risultati per le persone affette da mieloma multiplo, in tutte le fasi della malattia”.
Primi risultati relativi alla qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) riferiti da pazienti con RRMM trattati con teclistamab (abstract n.8033)
In una sessione di poster sono stati inoltre condivisi i risultati iniziali di un’analisi sulla qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) dei pazienti dopo il trattamento con teclistamab.
Lo studio ha analizzato le HRQoL nello studio MajesTEC-1 in pazienti che avevano ricevuto la prima dose di trattamento entro il 18 marzo 2021.5
Le metriche analizzate comprendono la funzionalità (fisica, di ruolo, emotiva, cognitiva, sociale); i sintomi (affaticamento, nausea/vomito, dolore, perdita di appetito, costipazione, diarrea); e la salute generale (mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio, ansia/depressione).5
Oltre l’80 per cento dei 110 pazienti inclusi nell’analisi degli esiti riferiti dai pazienti (PRO) ha registrato un miglioramento significativo (percentuali di pazienti con un cambiamento clinicamente significativo rispetto al basale (scale EORTC QLQ-C30: ≥10 punti)) in almeno una delle scale dei sintomi.5 La riduzione dei punteggi del dolore si è verificata già nel secondo ciclo.5
Al momento, non è stato osservato alcun miglioramento significativo nelle scale relative al funzionamento fisico e all’affaticamento.5 Questi primi risultati PRO integrano i recenti dati clinici e supportano teclistamab come potenziale terapia di reindirizzamento delle cellule T per i pazienti con RRMM.5
Al 7 settembre 2021, la durata mediana del trattamento è stata di 5,7 mesi e il follow-up mediano di 7,8 mesi.5 I punteggi relativi allo stato di salute globale sono migliorati significativamente rispetto al basale (gli IC al 95 per cento per la variazione media ai minimi quadrati non superavano lo 0) ai cicli quattro, sei e otto; lo stato emotivo è migliorato significativamente in tutti i punti temporali.5
Le valutazioni dei PRO includevano il questionario EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Questionnaire Core 30 item).5 I PRO sono stati valutati il primo giorno di ogni ciclo di trattamento (28 giorni per ciclo).5 È, tuttavia, necessario un ulteriore follow-up per valutare il completo beneficio del miglioramento significativo dei risultati funzionali.5
“I dati aggiornati presentati all’ASCO aiutano la valutazione in corso di teclistamab per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario”, ha dichiarato Yusri Elsayed, M.D., M.HSc., Ph.D., Vice President, Disease Area Leader, Hematologic Malignancies, Janssen Research & Development, LLC. “Questi risultati sottolineano il nostro impegno costante nel rispondere al bisogno insoddisfatto di nuove opzioni terapeutiche e il nostro sforzo di proporre nuovi trattamenti per i pazienti affetti da mieloma multiplo nel prossimo futuro.”
Teclistamab
Teclistamab è un anticorpo bisfecifico completamente umanizzato IgG4 in fase di sperimentazione, che reindirizza le cellule T e ha come bersaglio sia il BCMA che il CD3.1 Il BCMA (antigene di maturazione delle cellule B) è espresso ad alti livelli sulle cellule di mieloma multiplo.3,4,5,6,7 Teclistamab reindirizza le cellule T positive al CD3 verso le cellule di mieloma che esprimono il BCMA per indurre l’eliminazione delle cellule tumorali.8
Teclistamab è in fase di sperimentazione sia come monoterapia sia in combinazione.3,9,10,11,12 Nel 2020 la Commissione Europea (EC) e la U.S. Food and Drug Administration (FDA) hanno concesso a teclistamab la designazione di farmaco orfano per il trattamento del mieloma multiplo. A gennaio 2021 e a giugno 2021, teclistamab ha ottenuto la designazione PRIority MEdicines (PRIME), da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e la designazione Breakthrough Therapy (BTD) da parte della FDA.
La designazione PRIME offre un’interazione potenziata, un dialogo anticipato per ottimizzare I progetti di sviluppo del farmaco e velocizza la valutazione di progressi scientifici avanzati che mirano a bisogni ancora insoddisfatti.13 La FDA conferisce la designazione BTD per velocizzare lo sviluppo e la revisione normativa di un farmaco sperimentale volto a trattare una malattia grave o mortale.
Si basa su prove cliniche preliminari, le quali dimostrino che il farmaco può garantire un miglioramento sostanziale rispetto alla terapia standard in almeno un endpoint clinico significativo.14 A dicembre 2021 Janssen ha presentato alla FDA una domanda di licenza biologica (BLA) per l’approvazione di teclistamab per il trattamento di pazienti affetti da RRMM; a gennaio 2022 è stata richiesta all’EMA l’autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) per l’approvazione di teclistamab.
Il Mieloma Multiplo
Il mieloma multiplo è un tumore del sangue incurabile che riguarda una tipologia di globuli bianchi, le plasmacellule, che si trovano nel midollo osseo.15
Nel mieloma multiplo, le plasmacellule tumorali mutano e proliferano senza controllo.18 In Europa, nel 2020 sono state diagnosticate oltre 50.900 persone con mieloma multiplo e sono morti oltre 32.500 pazienti.16
Mentre alcuni pazienti con mieloma multiplo inizialmente non presentano alcun sintomo, la maggior parte viene diagnosticata proprio a causa dei sintomi che possono includere fratture o dolore alle ossa, riduzione dei globuli rossi, stanchezza, aumento dei livelli di calcio, o insufficienza renale.17
Janssen
In Janssen stiamo lavorando a un futuro dove le malattie siano un ricordo del passato. Siamo l’azienda farmaceutica del Gruppo Johnson & Johnson, e lavoriamo instancabilmente per rendere quel futuro una realtà per i pazienti di tutto il mondo, combattendo la malattia con la scienza, migliorando l’accesso con l’ingegno, e curando la sofferenza.
Ci concentriamo su aree della medicina dove possiamo fare la differenza: malattie cardiovascolari e metaboliche, malattie retiniche, immunologia, malattie infettive e vaccini, neuroscienze, oncologia e ipertensione polmonare.
Per saperne di più visitate il sito www.janssen.com/italy e seguiteci su @JanssenITA.
Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited e Janssen Research & Development, LLC sono parte di Janssen Pharmaceutical Companies di Johnson & Johnson.
a cura della redazione
