Tumore al polmone: dal Congresso Asco nuovi dati sul trattamento dei pazienti con mutazioni dell’EGFR con la combinazione di amivantamab e lazertinib

 

I dati dello studio CHRYSALIS hanno mostrato che, a un follow-up di quasi tre anni, i pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule con mutazioni comuni dell’EGFR trattati in prima linea con la combinazione amivantamab-lazertinib non hanno raggiunto la sopravvivenza libera da progressione mediana¹

Lo studio CHRYSALIS-2, su pazienti con tumore al polmone con mutazione dell’EGFR, positivi al biomarcatore MET, già trattati con osimertinib, ha rivelato un tasso di risposta complessivo del 61 per cento e una sopravvivenza mediana libera da progressione di 12,2 mesi¹

L’analisi aggiornata dello studio PALOMA sulla formulazione sottocutanea di amivantamab ha mostrato una riduzione dell’incidenza e gravità delle reazioni legate all’infusione oltre che del tempo di somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa

 

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha annunciato i risultati dello studio CHRYSALIS sull’efficacia a lungo termine di amivantamab in combinazione con lazertinib*, un inibitore di terza generazione della tirosin-chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). La combinazione ha mostrato un’attività antitumorale duratura come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione dell’EGFR (Abstract #9134).¹ I dati aggiornati sono stati presentati al Congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in occasione del quale sono stati inoltre presentati ulteriori dati degli studi CHRYSALIS-2 e PALOMA. Il primo studio ha valutato un regime terapeutico a base di amivantamab in combinazione con lazertinib in assenza di  chemioterapia  in seconda linea (abstract #9013), il secondo la sicurezza della formulazione sottocutanea (SC) di amivantamab in monoterapia (abstract #9126).²

I pazienti arruolati nella coorte naïve al trattamento dello studio CHRYSALIS (NCT02609776) presentavano una forma di NSCLC con mutazioni comuni dell’EGFR: la delezione dell’esone 19 (ex19del) (n=11) o la mutazione L858R (n=9).^1,4 A un follow-up mediano di quasi tre anni (33,6 mesi), la durata mediana della risposta (DOR), la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) non sono state ancora raggiunte.¹ Il tasso stimato della PFS era dell’85 per cento dopo un anno, del 65 cento a due anni e del 51 cento a tre anni.¹ La durata più lunga del trattamento è stata di oltre tre anni (37,2 mesi) e la DOR più lunga è stata di quasi tre anni (35,7 mesi).⁵

La sicurezza osservata è stata coerente con le analisi precedenti e non ci sono state nuove segnalazioni di sicurezza.¹ La sospensione, la riduzione delle dose o l’interruzione del trattamento di amivantamab o di lazertinib dovute al trattamento si sono verificate rispettivamente in sette pazienti (35 per cento), otto pazienti (40 per cento) e un paziente (5 per cento).¹

«Il tumore polmonare non a piccole cellule con mutazione dell’EGFR in stadio avanzato ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 20 percento. È chiara, dunque, la necessità di opzioni terapeutiche sempre più mirate e destinate a linee di terapia precoci. Questi dati a lungo termine dello studio CHRYSALIS dimostrano il potenziale della combinazione amivantamab e lazertinib come trattamento di prima linea per questa popolazione di pazienti», sottolinea Se-Hoon Lee†, M.D. Ph.D., Professore di Medicina presso il Samsung Medical Center e Sungkyunkwan University School of Medicine in Corea del Sud, e autore della presentazione.

Nuove analisi sui biomarcatori predittivi per la risposta alla terapia di combinazione a base di amivantamab e lazertinib

I pazienti con NSCLC avanzato portatori di mutazioni comuni dell’EGFR, tra cui ex19del o L858R, che hanno avuto una progressione della malattia durante o successivamente al trattamento con osimertinib, sono una popolazione con bisogni clinici ancora estremamente insoddisfatti.⁶ Per questa forma tumorale, non esistono a oggi terapie mirate approvate e lo standard di cura è la chemioterapia con doppietta a base di platino.⁷ In particolare, sono stati presentati i dati della coorte D dello studio di fase 1/1b, in aperto, CHRYSALIS-2 (NCT04077463), che ha come obiettivo la valutazione della sicurezza e della farmacocinetica di lazertinib, in monoterapia o in combinazione con amivantamab.⁸ Questi dati, in linea con una precedente presentazione dell’Asco 2021, indicano che l’analisi immunoistochimica (metodica che permette di determinare il livello di antigeni o marcatori specifici in campioni di tessuto tumorale grazie all’utilizzo di anticorpi) per la mutazione MET, recettore del fattore di crescita degli epatociti, consente di identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento combinato di amivantamab e lazertinib.^3,9 Tra i pazienti con una sovra-espressione di MET, determinata dall’analisi immunoistochimica, il tasso di risposta è stato del 61 per cento, con una PFS mediana di 12,2 mesi.³ Al contrario, i pazienti con bassa espressione di MET hanno avuto un tasso di risposta del 14 cento con una PFS mediana di 4,2 mesi.³

«Questi risultati confermano il potenziale di amivantamab per il trattamento di una popolazione di pazienti ancora orfana di soluzioni efficaci. I dati presentati all’Asco evidenziano, inoltre, l’importanza dei test sui biomarcatori per accelerare la diagnosi e personalizzare il trattamento. Così facendo, si può identificare la terapia giusta per il paziente giusto al momento giusto e, proprio per questo, in Janssen supportiamo la medicina di precisione», dichiara Martin Vogel, EMEA Therapeutic Area Lead Oncology, Janssen-Cilag GmbH.

Aggiornamento sullo studio di fase 1 PALOMA con dati sulla sicurezza della somministrazione di amivantamab in formulazione sottocutanea

PALOMA (NCT04606381) è uno studio di fase 1 multicentrico, in aperto che valuta la somministrazione sperimentale di amivantamab per via sottocutanea come potenziale trattamento dei pazienti con NSCLC avanzato (n=83).¹¹ I risultati dello studio hanno mostrato che la somministrazione dell’intera di dose di amivantamab in formulazione sottocutanea (SC) nel primo giorno di trattamento può essere effettuata in meno di sette minuti, eliminando la necessità di un dosaggio frazionato.² L’attuale dose approvata di amivantamab per l’infusione endovenosa (IV) è suddivisa in due giorni, con tempi di infusione di circa 4 o 6 ore per le dosi di amivantamab 1050 mg e 1400 mg, rispettivamente.¹⁰ Inoltre, con la somministrazione SC si sono osservate riduzioni significative nell’incidenza e nella gravità delle reazioni correlate all’infusione (IRR) (16 per cento [nessuna IRR di grado 3 o superiore], rispetto al 67 per cento [2 per cento IRR di grado 3 o superiore] precedentemente riportato con la somministrazione IV).²

«Questi risultati forniscono ulteriori prove sull’efficacia e sicurezza di amivantamab sia come monoterapia sia come terapia di combinazione per il trattamento di pazienti con NSCLC con mutazioni dell’EGFR, dando ulteriore supporto al nostro impegno nella ricerca di nuovi regimi di trattamento personalizzati per pazienti con bisogni clinici ancora insoddisfatti. Per questo, vogliamo continuare la ricerca per sviluppare il pieno potenziale di amivantamab e rendere disponibile il prima possibile questa nuova terapia», conclude Kiran Patel, M.D., Vice President, Clinical Development, Solid Tumors, Janssen Research & Development, LLC.

#FINE#

Studio CHRYSALIS⁴

CHRYSALIS (NCT02609776) è uno studio di fase 1 in aperto, multicentrico e primo sull’uomo, per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia preliminare di amivantamab come monoterapia o in combinazione con lazertinib, un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) di terza generazione in pazienti con NSCLC.

Lo studio è suddiviso in due parti: escalation della dose di  amivantamab in monoterapia ed  in combinazione (parte 1) ed espansione della dose di amivantamab in monoterapia  e della dose di combinazione (parte 2). Lo studio ha arruolato 780 pazienti con NSCLC avanzato.⁴

La coorte naïve al trattamento dello studio CHRYSALIS, attualmente in corso, ha arruolato pazienti con NSCLC avanzato con mutazione dell’EGFR ex19del o L858R. Tutti i pazienti hanno ricevuto 1050 mg di amivantamab per via endovenosa (1400 mg se pesavano almeno 80 kg o più) e 240 mg di lazertinib per via orale. L’endpoint primario era la risposta alla malattia stimata come tasso di risposta globale (ORR), secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1) ^t, valutati dalla Blinded Independent Central Review (BICR). Il DNA tumorale circolante è stato analizzato su campioni di plasma prima dell’inizio del trattamento, al giorno 1 del ciclo 3 e alla fine del trattamento.¹

Studio CHRYSALIS-2⁸

CHRYSALIS-2 (NCT04077463) è uno studio di fase 1/1b in aperto per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di lazertinib, come monoterapia o in combinazione con amivantamab, in pazienti con NSCLC avanzato. Lo studio ha arruolato 460 pazienti con NSCLC avanzato. ⁸

La coorte D dello studio CHRYSALIS-2, attualmente in corso, ha l’obiettivo di convalidare una o entrambi i potenziali biomarcatori (NGS e IHC), precedentemente identificati nella coorte E dello studio stesso, in pazienti con NSCLC recidivato dopo il trattamento con osimertinib e naïve alla chemioterapia, con mutazioni dell’EGFR ex19del o L858R. I pazienti hanno ricevuto una volta al giorno la dose raccomandata per la fase 2 di lazertinib per via orale e amivantamab ogni sette giorni per il primo ciclo di 28 giorni e successivamente ogni due settimane.

Studio PALOMA¹¹

PALOMA (NCT04606381) è uno studio multicentrico di fase 1, in aperto, per la valutazione della sicurezza e farmacocinetica della formulazione sottocutanea di amivantamab e la determinazione della dose, del regime di dosi e della formulazione per la somministrazione di amivantamab per via sottocutanea.

Nello studio PALOMA, attualmente in corso, sono stati arruolati pazienti con diverse tipologie di tumore solido in stadio avanzato e recidivato dopo il trattamento con terapia standard per malattia metastatica, non elegibili alle terapie standard o rifiuto delle stesse. Nella parte 1 dello studio, sarà valutata la praticabilità della somministrazione SC di amivantamab, utilizzando la formulazione endovenosa (50 mg/mL) disponibile alla dose raccomandata nella fase 2, con e senza ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20). Nella parte 2, l’escalation della dose sarà valutata utilizzando una formulazione ad alta concentrazione di amivantamab (160 mg/mL) con e senza rHuPH20. Questo studio sta valutando anche la somministrazione della dose completa di amivantamab in prima giornata.

Amivantamab

Amivantamab è un anticorpo bispecifico che ha come target EGFR-MET, completamente umano, con attivazione del sistema immunitario che agisce sulle mutazioni attivanti e di resistenza dell’EGFR e sulle vie di attivazione di MET.^{12,13,14,15,16}

La Commissione europea ha concesso l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio di amivantamab nel dicembre 2021 per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC avanzato con mutazioni da inserzione nell’esone 20 attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), dopo il fallimento di una terapia a base di platino.¹⁰ Amivantamab è il primo trattamento approvato nell’Unione Europea che ha come target specifico le mutazioni dell’esone 20 dell’EGFR per il NSCLC.¹⁰ Amivantamab ha anche ricevuto un’approvazione accelerata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel maggio 2021 per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni da inserzione dell’esone 20 dell’EGFR, come rilevato da un test approvato dalla FDA, la cui malattia è progredita durante o dopo la chemioterapia a base di platino.¹⁹ Amivantamab è in fase di sperimentazione in diversi studi clinici, tra cui:

• lo studio di fase 3 MARIPOSA (NCT04487080) che valuta la terapia di prima linea con amivantamab in combinazione con lazertinib, un nuovo inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) EGFR di terza generazione vs osimertinib in pazienti e vs lazertinib con NSCLC avanzato EGFR-mutato non trattato;²⁰
• lo studio di fase 3 MARIPOSA-2 (NCT04988295) che valuta l’efficacia di lazertinib, amivantamab e carboplatino-pemetrexed vs carboplatino-pemetrexed in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico EGFR-mutato con delezione dell’esone 19 o sostituzione L858R nell’esone 21 dopo fallimento di osimertinib;²¹
• lo studio di fase 3 PAPILLON (NCT04538664) che valuta amivantamab in combinazione con carboplatino-pemetrexed rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico EGFR-mutato con mutazioni a livello di inserzione dell’esone 20;²²
• lo studio di fase 2 PALOMA-2 (NCT05498428) che valuta la formulazione sottocutanea di amivantamab nei partecipanti con tumori solidi avanzati o metastatici, compreso NSCLC EGFR-mutato;²³
• lo studio di fase 3 PALOMA-3 (NCT05388669) che valuta lazertinib in combinazione con la formulazione sottocutanea di amivantamab rispetto alla monoterapia di amivantamab per via endovenosa nei partecipanti con NSCLC avanzato o metastatico EGFR-mutato.²⁴
• lo studio di fase 1/2 METalmark (NCT05488314) che valuta la terapia di combinazione di amivantamab e capmatinib nel NSCLC metastatico non resecabile.²⁵

Per un elenco completo degli eventi avversi e per informazioni su dosaggio e somministrazione, controindicazioni e altre precauzioni nell’uso di amivantamab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.¹⁰

In linea con le disposizioni dell’EMA per i nuovi farmaci e per quelli che ricevono un’approvazione condizionata, amivantamab è soggetto a un monitoraggio aggiuntivo

Lazertinib

Lazertinib è un inibitore orale, di terza generazione, con penetrazione  del sistema nervoso centrale, che colpisce sia la mutazione T790M sia le mutazioni EGFR attivanti, senza interferire con l’EGFR wild type. L’analisi integrata dell’efficacia e della sicurezza di lazertinib è stata pubblicata su The Journal of Thoracic Oncology nel 2022.²⁶ Nel 2018, Janssen Biotech, Inc. ha stipulato un accordo di licenza e collaborazione con Yuhan Corporation per lo sviluppo di lazertinib.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

In Europa, si stima che 477.534 pazienti abbiano avuto una diagnosi di tumore al polmone nel 2020, con circa l’85 per cento di NSCLC.^27,28 Il carcinoma polmonare è il tumore che provoca più morti nel continente, anche rispetto a quanti ne siano causati da carcinoma mammario e carcinoma prostatico insieme.²⁷

I principali sottotipi di NSCLC sono adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a grandi cellule.²⁹ Tra le mutazioni più comuni nel NSCLC vi sono quelle del gene codificante per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), un recettore tirosin-chinasico che aiuta le cellule a proliferare e a dividersi.³⁰ Le mutazioni dell’EGFR sono presenti nel 10-15 per cento dei pazienti caucasici con NSCLC e presenti nel 40-50 per cento dei pazienti asiatici.^{29,30,31,32,33,34,35} Le mutazioni più comuni dell’EGFR sono la delezione dell’esone 19 o la mutazione L858R.³⁶ Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per tutte le persone con NSCLC metastatico e mutazioni dell’EGFR che sono trattati con EGFR TKIs è inferiore al 20 per cento.

Janssen

In Janssen stiamo lavorando ad un futuro in cui le malattie siano un ricordo del passato. Siamo l’azienda farmaceutica del Gruppo Johnson & Johnson e lavoriamo instancabilmente per rendere quel futuro una realtà per i pazienti di tutto il mondo, combattendo la malattia con la scienza, migliorando l’accesso con l’ingegno e curando la sofferenza.

Ci concentriamo su sei aree chiave della salute globale dove possiamo fare la differenza: immunologia, malattie infettive e vaccini, neuroscienze, oncologia-ematologia, malattie cardiovascolari e metaboliche, e ipertensione arteriosa polmonare.

a cura della redazione