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Lisa Licitra, Responsabile della Oncologia Medica 3 – Tumori della Testa e del Collo della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano: “KEYNOTE-689 rappresenta il primo studio positivo in oltre vent’anni in pazienti con carcinoma squamoso di testa e collo localmente avanzato e resecato”
I risultati presentati al Congresso 2025 della American Association for Cancer Research (AACR) durante la Sessione Plenaria e inseriti nel programma stampa ufficiale del congresso
Nei pazienti con tumori della testa e del collo, l’immunoterapia con pembrolizumab, prima e dopo la chirurgia in aggiunta allo standard di cura, riduce del 27% il rischio di recidiva o morte rispetto allo standard di cura rappresentato dalla sola radioterapia (con o senza chemioterapia) successiva all’intervento. Lo dimostrano i risultati dello studio di Fase 3 KEYNOTE-689, che ha valutato pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, come regime di trattamento perioperatorio per i pazienti con carcinoma squamoso di testa e collo localmente avanzato e resecato (LA-HNSCC) di stadio III o IVA. I risultati della prima analisi ad interim dello studio hanno mostrato che pembrolizumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da eventi EFS (recidiva o morte).
I dati sono stati presentati per la prima volta durante la Sessione Plenaria del Congresso Annuale dell’AACR 2025 (Abstract #CT001) e sono stati selezionati per il programma ufficiale della conferenza stampa di AACR.
Al follow-up mediano di 38,3 mesi (intervallo 9,0-66,5), il trattamento con pembrolizumab prima dell’intervento (neoadiuvante), poi in combinazione con la radioterapia standard di cura (con o senza cisplatino) dopo la chirurgia seguita dal solo pembrolizumab (adiuvante), ha ridotto il rischio di eventi (EFS) del 34% (HR=0,66 [CI 95%, 0,49-0,88]; p=.0022) nella popolazione CPS ≥10, del 30% (HR=0,70 [CI 95%, 0,55-0,89; p=.0014) nella popolazione con CPS ≥1 e del 27% (HR=0,73 [CI 95% 0,58-0,92]; p=.0041) nella popolazione intent-to-treat (ITT), rispetto alla sola radioterapia adiuvante (con o senza cisplatino) nella popolazione ITT. Nella popolazione con CPS ≥10, la EFS mediana è risultata di 59,7 mesi nel gruppo pembrolizumab più SOC (CI 95% CI, 41,1-non raggiunto) rispetto a 26,9 mesi (CI 95%, 18,3-51,5) nel gruppo SOC. Nella popolazione con CPS ≥1, la EFS mediana è stata di 59,7 mesi (CI 95% 37,9-non raggiunto) nel gruppo pembrolizumab più SOC rispetto a 29,6 mesi (CI 95% 19,5-41,9) nel gruppo SOC. Nella popolazione ITT, la EFS mediana è stata di 51,8 mesi (CI 95% 37,5-non raggiunto) nel gruppo pembrolizumab più SOC rispetto a 30,4 mesi (CI 95% 21,8-50,1) nel gruppo SOC. Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultato coerente con quanto già osservato nei precedenti studi; non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
“Nel 2024, in Italia, sono stati stimati circa 6.000 nuovi casi di tumori della testa e del collo – spiega Lisa Licitra, Responsabile della Oncologia Medica 3 – Tumori della Testa e del Collo della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano -. Possono interessare diverse sedi, fra cui il cavo orale, la faringe, la laringe. I principali fattori di rischio sono rappresentati dal fumo, dall’alcol e dall’infezione da Papilloma virus. L’immunoterapia rappresenta già lo standard di cura nella malattia metastatica. Alla luce dei dati dello studio KEYNOTE-689, l’immunoterapia può cambiare la pratica clinica anche in stadi più precoci candidati ad intervento chirurgico. È infatti il primo studio positivo in oltre vent’anni nei pazienti con carcinoma squamoso della testa e del collo localmente avanzato. Questi risultati sono significativi e rappresentano una svolta per questi pazienti e per i clinici. Siamo di fronte ad un nuovo regime terapeutico in grado di offrire la possibilità di ridurre il rischio di recidiva e progressione della malattia”. “L’aggiunta dell’immunoterapia con pembrolizumab alla chirurgia standard di cura e alla radio(chemio)terapia adiuvante ha portato alla riduzione significativa del rischio di eventi rispetto allo standard di cura – continua la Prof.ssa Licitra -. A questo si aggiunge che grazie all’effetto della terapia preoperatoria con pembolizumab si è osservata una riduzione del numero dei casi destinati a ricevere un trattamento postoperatorio a base di chemioradioterapia. Questo effetto di de-escalation del trattamento postoperatorio è importante perchè sappiamo avere un impatto sulle tossicità e, quindi, un impatto favorevole sulla qualità di vita dei pazienti”.
Lo studio ha anche evidenziato un miglioramento statisticamente significativo del tasso di risposta patologica maggiore (mPR), uno dei principali endpoint secondari, nei pazienti con CPS ≥10 (differenza tassi mPR: 13,7% [CI 95% 9,7-18,7]; p<0,00001), CPS ≥1 (9,8% [CI 95% 7,0-13,3]; p<0,00001) e nella popolazione ITT (9,3% [CI 95% 6,7–12,8, P<.00001), rispetto alla sola radioterapia adiuvante.
Una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale (OS), altro endpoint secondario, è stata osservata nella popolazione con CPS ≥10 (HR=0,72 [CI 95% 0,52-0,98]) al momento dell’analisi ad interim per il regime pembrolizumab più standard di cura rispetto al solo standard di cura. I risultati di OS non hanno raggiunto la significatività statistica alla data dell’analisi ad interim. A causa della gerarchia dei test statistici, non sono stati eseguiti test formali nelle popolazioni CPS ≥1 e ITT. La OS sarà valutata nella prossima analisi ad interim.
“Come dodicesimo studio positivo di pembrolizumab nei tumori di stadio precoce, i risultati di KEYNOTE-689 testimoniano il nostro impegno nel rispondere a un’esigenza clinica non ancora soddisfatta”, aggiunge Marjorie Green, vicepresidente senior e responsabile oncologia, sviluppo clinico globale, MSD Research Laboratories. “Questi straordinari risultati confermano il potenziale di questo regime di cambiare il panorama di cura per determinati pazienti che affrontano questa difficile malattia. Stiamo collaborando con la FDA e con le autorità globali per poter offrire questa nuova opzione ai pazienti il più presto possibile”.
E’ al momento in fase di revisione prioritaria da parte della Food and Drug Administration (FDA) americana, una ulteriore richiesta di autorizzazione biologica (sBLA) di pembrolizumab sulla base dei dati dello studio KEYNOTE-689, con data di entrata in vigore del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), o azione mirata, il 23 giugno 2025.
Pembrolizumab è attualmente approvato come monoterapia e in regimi di combinazione per pazienti selezionati con HNSCC metastatico o localmente avanzato non resecabile negli Stati Uniti, Europa, Cina, Giappone e in altri Paesi.
Disegno dello studio KEYNOTE-689 e dati aggiuntivi
KEYNOTE-689 è uno studio di Fase 3, randomizzato, controllato, in aperto (ClinicalTrials.gov, NCT037659
- Pembrolizumab (200 mg endovenoso [IV] ogni tre settimane [Q3W] per due cicli) come terapia neoadiuvante prima della chirurgia, seguito da pembrolizumab (200 mg IV Q3W per 15 cicli) più radioterapia standard di cura e cisplatino (100 mg/m2 IV Q3W per tre cicli) come terapia adiuvante dopo la chirurgia per i pazienti ad alto rischio o pembrolizumab (200 mg IV Q3W per 15 cicli) più radioterapia standard di cura senza cisplatino come terapia adiuvante dopo la chirurgia per i pazienti a basso rischio; oppure
- Nessuna terapia neoadiuvante prima della chirurgia, che viene seguita dalla radioterapia adiuvante standard di cura e cisplatino (100 mg/m2 IV Q3W per tre cicli) come terapia adiuvante dopo la chirurgia per i pazienti ad alto rischio o dalla radioterapia standard di cura senza cisplatino come terapia adiuvante dopo la chirurgia per i pazienti a basso rischio.
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultato coerente con quello osservato negli studi precedenti. Gli eventi avversi legati al trattamento (TRAEs) di Grado ≥3 si sono verificati nel 44,6% dei pazienti trattati con pembrolizumab più radioterapia standard di cura rispetto al 42,9% di quelli trattati con la sola radioterapia standard di cura. I TRAEs hanno portato alla morte l’1,1% dei pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab (n=4) e lo 0,3% di quelli che hanno ricevuto la radioterapia standard di cura (n=1). Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi immunomediati di ogni grado sono stati osservati nel 43,2% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab, il più comune di essi l’ipotiroidismo (24,7%).
I tumori della testa e del collo
I tumori della testa e del collo comprendono una serie di tumori diversi che si sviluppano nella gola, nella laringe, nel naso, nei seni paranasali e nella bocca. La maggior parte dei tumori della testa e del collo sono carcinomi a cellule squamose che iniziano nelle cellule piatte e squamose che costituiscono il sottile strato superficiale delle strutture della testa e del collo. Il carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato (LA-HNSCC) è un tumore che è cresciuto al di fuori della sede di origine ma non si è ancora diffuso ad altre sedi distanti del corpo. Numerosi fattori aumentano notevolmente il rischio di sviluppare il tumore di testa e collo, tra cui l’utilizzo di tabacco e di alcol e il papilloma virus (HPV). Nel 2022 si stimano più di 947.200 nuovi casi di tumori della testa e del collo e più di 482.400 decessi a livello globale. In Italia, nel 2024, sono state stimate circa 6.000 nuove diagnosi e nel 2022 sono stati 3.800 i decessi per questa malattia.
Il programma clinico di MSD nei tumori in fase precoce
Individuare il cancro in uno stadio precoce può offrire ai pazienti maggiori possibilità di sopravvivenza a lungo termine. Molti tumori sono considerati più trattabili e potenzialmente curabili negli stadi iniziali della malattia. Sulla base della solida comprensione del ruolo di pembrolizumab nei tumori in fase avanzata, MSD sta valutando il proprio portfolio di farmaci e candidati nella pipeline in stadi iniziali, con oltre 30 studi registrativi in corso in diversi tipi di cancro.
a cura della redazione
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