Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha presentato al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) 2022 i nuovi dati a quattro anni di follow-up dello studio di fase 3 GLOW (Abstract #93),1 che dimostrano che il trattamento a durata fissa con ibrutinib più venetoclax (I+V) è in grado di ridurre il rischio di progressione della malattia o morte fino al 79 per cento, rispetto al trattamento con clorambucile più obinutuzumab (Clb+O), in pazienti anziani o classificati unfit con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattati.1
La leucemia linfatica cronica è la forma di leucemia più comune nei paesi occidentali e non ha ancora una cura.2,3 Nonostante il significativo progresso dei trattamenti reso possibile dallo sviluppo di farmaci sempre più mirati,4 c’è ancora bisogno di nuove opzioni terapeutiche, tra le quali i regimi a durata fissa.5
“I risultati dello studio GLOW dimostrano le potenzialità del trattamento a durata fissa con I + V come nuova opzione terapeutica in prima linea a disposizione di pazienti anziani e unfit con LLC. Questa combinazione a dose fissa potrebbe rappresentare un nuovo regime flessibile per pazienti candidabili ad una terapia con durata limitata nel tempo,” afferma Carsten Niemann, † M.D., Ph.D., Clinical Associate Professor and Principal Investigator at Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark. “Questa nuova combinazione orale e a durata fissa dimostra un vantaggio in termini di sopravvivenza complessiva per il trattamento in prima linea della LLC e rappresenta un’opzione terapeutica innovativa per i pazienti.”
Lo studio ha mostrato una significativa efficacia della terapia a durata fissa con I+V in pazienti anziani o unfit con LLC non precedentemente trattati, con un beneficio superiore e durevole in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei quattro anni di follow-up.1 Il 75 per cento dei pazienti trattati con la combinazione sono risultati vivi e senza progressione della malattia dopo 3,5 anni.1 Il trattamento I+V ha anche dimostrato un vantaggio nella sopravvivenza complessiva (OS) rispetto al trattamento Clb+O.1 Analisi esplorative dei dati hanno mostrato che i tassi PFS dopo il trattamento sono stati più alti per il trattamento con I+V (n=106) rispetto a Clb+O (n=105), indipendentemente dallo stato di malattia minima residua (MRD) dopo il trattamento.1
“Nello studio GLOW sono stati combinati due trattamenti molto attivi contro i tumori del sangue creando così una nuova terapia orale e a durata fissa. Questa combinazione ha ottenuto un vantaggio rispetto a quella di clorambucile più obinutuzumab come trattamento in prima linea della leucemia linfatica cronica in termini di sopravvivenza libera da progressione della malattia e complessiva”, dice Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Limited.” Questi ultimi risultati presentati all’ASH ribadiscono il nostro costante impegno nello sviluppare innovazioni che possano non solo migliorare gli outcome clinici dei nostri pazienti, ma anche fornire agli operatori sanitari una sempre maggiore flessibilità per andare incontro ai bisogni dei pazienti con le terapie a base di ibrutinib.”
Risultati dello studio GLOW:
- Con una mediana di 46 mesi di follow-up, il trattamento I+V ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte fino al 79 per cento rispetto a Clb+O (Hazard Ratio [HR] 0.214; [95 per cento Intervallo di Confidenza [CI], 0.138 – 0.334]; p<0.0001).1
- I+V è la prima combinazione a durata fissa che ha dimostrato un vantaggio in termini di OS rispetto a quella Clb+O nel trattamento in prima linea della LLC (HR 0.487; [95 percent CI, 0.262 – 0.907]; nominal p=0.0205).1
- Il 74,6 per cento di pazienti anziani o con comorbidità precedentemente non trattati erano vivi e senza progressioni della malattia a 3,5 anni dal trattamento con I+V rispetto al 24,8 per cento di quelli della coorte trattata con Clb+O.1
- Il tasso di PFS a 3,5 anni è stato più alto per i pazienti del braccio I+V rispetto a quello Clb+O in caso di mutazione o meno del gene IGHV (mIGHV o uIGHV).1
- I tassi di PFS raggiunti nel braccio I+V, rispetto a quello ClB+O sono risultati indipendenti dallo stato di MRD raggiunto (MRD <10-4 vs > =10-4), misurato a tre medi dopo la fine del trattamento.1
- Due anni dopo la fine del trattamento, il tasso di PFS stimato era pari al 90 per cento per i pazienti con LLC mIGHV, indipendentemente dallo stato della MRD e del 67 per cento per i pazienti con LLC uIGHV che avevano raggiunto la uMRD.1
- uIGHV risulta un fattore prognostico e predittivo associato a una LLC ad alto rischio che può aiutare a predire gli outcome della malattia e a informare sulle scelte terapeutiche.6
I dati più recenti hanno mostrato un profilo di sicurezza del regime I+V in linea con i profili di sicurezza di ibrutinib e venetoclax.
“Ibrutinib ha contribuito a cambiare lo standard di cura per i pazienti adulti con LLC e altre neoplasie ematologiche a carico delle cellule B. Questo studio aggiunge importanti evidenze a supporto del suo potenziale per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con LLC,” aggiunge Craig Tendler, M.D., Vice President, Late Development and Global Medical Affairs, Janssen Research & Development, LLC. “In Janssen, ci impegniamo a rispondere ai bisogni insoddisfatti dei pazienti con LLC continuando a investire nel nostro programma di sviluppo clinico di ibrutinib.”
Oltre ai risultati dello studio GLOW, sono stati presentati anche i nuovi dati dello studio di fase 2 CAPTIVATE riferiti alla coorte MRD (PCYC-1142) (Abstract #92), che condivide con lo studio GLOW lo stesso piano terapeutico I+V per i primi 15 cicli.7 Dopo i primi 15 cicli, i pazienti con una uMRD confermata (n=86) sono stati randomizzati per ricevere ibrutinib o placebo.
La sopravvivenza libera da malattia a tre anni dopo la randomizzazione è stata del 93 per cento per ibrutinib e 85 per cento per il placebo. I tassi di PFS a quattro anni dall’inizio del trattamento sono stati rispettivamente del 95 e 88 per cento e i tassi OS del 98 e 100 per cento.7
Nel corso dei tre anni dopo la randomizzazione, non si sono verificati eventi nuovi di fibrillazione atriale nel braccio placebo e non ci sono stati eventi emorragici di grado tre o superiore in nessun braccio dello studio CAPTIVATE. Le incidenze di ipertensione, artralgia, neutropenia e diarrea sono state generalmente poco frequenti nel braccio placebo nel corso dello studio.7 Nel corso dei 12 mesi di follow-up non ci sono state morti in nessuno dei due bracci dello studio.7
Nell’agosto 2022, la Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio per l’uso di ibrutinib in combinazione con venetoclax in adulti con LLC non precedentemente trattati.8 L’approvazione si è basata sui dati degli studi GLOW di fase 3 e CAPTIVATE di fase 2.
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Lo studio GLOW
Lo studio di fase 3 GLOW (n=211; età media, 71 anni) è uno studio randomizzato, in aperto che ha valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento in prima linea di I+V a durata fissa vs. Clb+O in pazienti anziani (età superiore a 65 anni) con LLC o linfoma linfocitico a piccole cellule o di età compresa tra 18 e 64 anni con un punteggio CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) superiore a 6 o valori di clearance della creatinina inferiori a 70 mL/min, senza delezioni p17 o mutazioni TP53 note. 9 I pazienti nello studio sono stati randomizzati per ricevere inizialmente tre cicli di ibrutinib in monoterapia, seguiti da 12 cicli della combinazione I+V (n=106) o 6 cicli di Clb+O (n=105).5
Nei pazienti con una risposta parziale o superiore, è stata valutato il tasso di MRD nel sangue periferico (PB) con il next-generation sequencing (NGS) attraverso la piattaforma ClonoSEQ durante il trattamento e a intervalli di 3-6 mesi dopo il trattamento.5 I dati ClonoSEQ sono stati usati come parte del test di clonalità linfoide.5
L’endpoint primario è stato la valutazione della PFS da parte di un comitato di revisione indipendente. Gli endpoint secondari includono un tasso negativo della MRD, un tasso di risposta completa, un tasso di risposta complessiva, OS, durata della risposta e tempo al trattamento successivo.5
Lo studio CAPTIVATE
Lo studio di fase 2 CAPTIVATE è stato condotto su pazienti adulti con meno di 70 anni, inclusi pazienti con malattia ad alto rischio, divisi in due coorti: una coorte definita dalla MRD (n=164; età mediana 58 anni) e una coorte con terapia a durata fissa (n=159; età mediana 60 anni).10 I pazienti nella prima coorte hanno ricevuto tre cicli iniziali di ibrutinib come monoterapia seguiti da 12 cicli di I+V (ibrutinib orale [420 mg/d]; venetoclax orale [aumento del dosaggio in 5 settimane fino a 400 mg/d]).10 I pazienti che hanno raggiunto una uMRD confermata, criterio stringente per l’assegnazione nei due bracci di randomizzazione, sono stati assegnati in doppio cieco con un rapporto 1 : 1 al braccio placebo o ibrutinib; i pazienti senza una uMRD confermata sono stati randomizzati in aperto a ibrutinib o I+V.10 L’endpoint primario a 1 anno è stato il tasso di sopravvivenza libera da malattia nella popolazione con uMRD confermata.7
Ibrutinib
Ibrutinib è un farmaco che permette una singola somministrazione giornaliera orale, sviluppato e commercializzato da Janssen Biotech, Inc. e Pharmacyclics LLC, una società di AbbVie.11 Agisce bloccando la proteina tirosin-chinasi di Bruton (BTK), proteina che favorisce la maturazione dei linfociti B, ma che allo stesso tempo permette alle cellule tumorali di crescere e diffondersi.12 Bloccando questa proteina, ibrutinib aiuta l’eliminazione dei linfociti B anormali e inibisce la loro proliferazione.13
Ibrutinib è approvato in più di 100 paesi e, ad oggi, è stato utilizzato per trattare più di 250.000 pazienti in tutto il mondo.14 Sono più di 50 gli studi clinici che valutano l’efficacia e la sicurezza di ibrutinib, di cui 18 studi di fase 3, che da più di 11 anni ne valutano i benefici.11,15
Nell’ottobre 2021, ibrutinib è stato aggiunto alla Model List of Essential Medicines (EML) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, che include farmaci che rispondono a priorità sanitarie globali e che dovrebbero essere disponibili e accessibili a tutti.16
Ibrutinib è stato approvato dalla Commissione Europea (EC) nel 2014, e le indicazioni approvate ad oggi a livello europeo sono:11
- in monoterapia o in combinazione con rituximab oppure obinutuzumab o venetoclax per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattata;
- in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) per il trattamento di pazienti adulti con LLC che hanno ricevuto almeno una precedente terapia;
- in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario;
- in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata;
- in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti con WM.
- Per un elenco completo degli effetti indesiderati e per informazioni su dosaggio e somministrazione, controindicazioni e altre precauzioni nell’uso di ibrutinib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Leucemia Linfatica Cronica (LLC)
La leucemia linfatica cronica (LLC) è un tumore del sangue a crescita lenta dei globuli bianchi.17 L’incidenza complessiva in Europa è di circa 4,92 casi per 100.000 persone all’anno ed è circa 1,5 volte più comune negli uomini che nelle donne.18 È prevalentemente una malattia che colpisce gli anziani, con un’età media di 72 anni alla diagnosi.19
Mentre i risultati clinici dei pazienti sono migliorati notevolmente negli ultimi decenni, la malattia è ancora caratterizzata da episodi successivi di progressione della malattia e dalla necessità di una terapia.4 Ai pazienti vengono spesso prescritte più linee di terapia quando presentano recidive o diventano resistenti ai trattamenti.20
Janssen
In Janssen stiamo lavorando a un futuro dove le malattie siano un ricordo del passato. Siamo l’azienda farmaceutica del Gruppo Johnson & Johnson, e lavoriamo instancabilmente per rendere quel futuro una realtà per i pazienti di tutto il mondo, combattendo la malattia con la scienza, migliorando l’accesso con l’ingegno, e curando la sofferenza.
Ci concentriamo su aree della medicina dove possiamo fare la differenza: malattie cardiovascolari e metaboliche, malattie retiniche, immunologia, malattie infettive e vaccini, neuroscienze, oncologia e ipertensione polmonare.
Per saperne di più visitate il sito www.janssen.com/italy e seguiteci su @JanssenITA.
Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Biotech, Inc., Janssen-Cilag Limited e Janssen Research & Development, LLC sono parte di Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson.
†Dr. Niemann è un consulente Janssen; non è stato ricompensato per il suo contributo al comunicato stampa.
a cura della redazione
