Acidurie Organiche: quando il trapianto è una scelta terapeutica
Durante la seconda edizione di AO&Noi, il format medici-pazienti con cadenza annuale, si è parlato di terapie attualmente disponibili: oltre alla dietoterapia e agli amminoacidi si è posta l’attenzione su quando il trapianto di fegato o il trapianto combinato di fegato-rene può essere un’opzione terapeutica.
Tra i temi trattati anche una nuova terapia genica per l’acidemia metilmalonica in sperimentazione
al San Raffaele di Milano.
Si è conclusa la seconda edizione di AO&Noi, il format medici-pazienti dedicato alle Acidurie Organiche, un gruppo di oltre 60 malattie metaboliche ereditarie rare, autosomiche recessive, caratterizzate da errori congeniti del metabolismo, che fanno sì che si accumulino nell’organismo acidi organici tossici, con scompenso metabolico che può portare a conseguenze neurocognitive importanti, e altre complicanze, tra cui la cardiomiopatia. Tra le acidurie organiche più note, vi sono la propionica, l’isovalerica, la metilmalonica: su quest’ultima, il focus di AO&Noi2026.
“Che in Italia ci siano ancora tante differenze tra Nord, Centro e Sud è visibile a tutti, ma il protocollo diagnostico è uguale per tutti, è la forma di malattia che cambia a seconda della famiglia e dell’area geografica. L’importanza dello screening neonatale esteso su tutto il territorio nazionale, presente nei LEA (Livelli essenziali di assistenza) con la legge 167 del 2016, ha permesso una diagnosi già nella prima settimana di vita e di migliorare di gran lunga la prognosi di queste malattie», premette Alberto Burlina, Ricercatore universitario senior e consulente dell’AOU di Padova per le malattie metaboliche. Di quanti casi parliamo? «L’acidemia metilmalonica con omocistinuria, dovuta al difetto della vitamina B12, registra 1 caso ogni 30-40.000 nati, la metilmalonica 1 ogni 80-90.000, lo stesso per la propionica, mentre per la glutarico aciduria di tipo 1 varia da regione a regione, ma circa 1 ogni 40.000″.
Nelle acidurie organiche la dieta non è supporto alla terapia, ma è parte della terapia stessa: “Non ne previene la progressione, permette di “frizzare” la malattia e la dietoterapia viene personalizzata sui bisogni nutrizionali del paziente in una stretta collaborazione medico-dietista”, specifica Burlina. Quando un bambino cresce, cambiano i fabbisogni nutrizionali. “Ma alla crescita non corrisponde un allargamento dell’intake proteico, perché il metabolismo è sempre limitato a un valore di apporto ridotto. Il paziente deve essere aiutato con le miscele di amminoacidi e con diete molto ricche in energia sottoforma di carboidrati e lipidi”, precisa Burlina. “La difficoltà della dieta è proprio questa. A eccezione delle forme cosiddette mild, cioè quelle forme non aggressive nei primi giorni di vita, l’apporto proteico rimane sempre limitato ed è un apporto che deve essere sempre strettamente e rigidamente controllato da parte del medico e della famiglia”, precisa Burlina.
In caso di vomito, febbre o gastroenterite, cosa fare? “Ogni infezione deve essere controllata e, se necessita, anche curata propriamente con l’aggiunta non solo di antipiretici, ma anche di antibiotici. Ma il rischio infettivo principale per un paziente con aciduria organica è la comparsa di sintomi gastrointestinali. Di fronte a un vomito, il paziente va visto subito da un medico e spesso necessita di infusione reidratante per via venosa, perché la mancanza di calorie scompensa rapidamente l’organismo. Il vomito è, infatti, sempre l’inizio dello scompenso metabolico”, delucida Burlina. “Per quanto riguarda le altre forme di infezione, la febbre va abbassata perché va a modificare i fabbisogni del nostro organismo dal punto di vista energetico, e la diarrea gestita, ma nella maggioranza dei pazienti infondere calorie è sufficiente per stare meglio”.
Durante l’incontro si è parlato anche di trapianto, come strategia terapeutica. “Negli anni, il trapianto di fegato ha subito un cambiamento storico nel suo utilizzo. Inizialmente, nelle malattie metaboliche era indirizzato alla cura di gravi alterazioni a carico del fegato (cirrosi, tumori) e dell’insufficienza epatica. Oggi, invece, rappresenta una terapia enzimatica sostitutiva. Esistono indicazioni che prevedono il trapianto in tempi relativamente brevi, entro i primi due anni di vita. L’obiettivo è migliorare il controllo metabolico, riducendo il rischio di scompensi metabolici e quindi il numero di ricoveri in ospedale. L’altro aspetto importante è prevenire o ridurre il pericolo di danno neurologico, migliorare la crescita perché spesso questi bambini hanno un ritardo di sviluppo, e inoltre ritardare o evitare che si vada incontro a complicazioni tardive della malattia, come l’insufficienza renale o la cardiomiopatia”, spiega Carlo Dionisi Vici, pediatra, Responsabile dell’UOC Malattie Metaboliche Ereditarie, Ospedale IRCCS Pediatrico Bambino Gesù di Roma. “In molti casi, considerate tutte le condizioni, si interviene presto perché prima si fa il trapianto di fegato, prima si è in grado di ridurre il carico di malattia e il rischio che questi bambini vadano incontro a quella che si può definire la morbilità della malattia, oltre che la mortalità. Oggi il trapianto di fegato può migliorare la qualità di vita e la prognosi, continuando ovviamente a fare le terapie immunosoppressive e il monitoraggio della malattia per prevenire le complicanze legate al rigetto o alle problematiche tardive trapianto-correlate. Lo stesso non vale per il trapianto di rene, che purtroppo ha un termine stimabile in 12-15 anni circa. Nella pratica clinica, una persona con aciduria organica, e in particolare con acidemia metilmalonica, è un candidato ideale al trapianto di fegato quando, nelle forme gravi, le terapie tradizionali non sono sufficientemente efficaci nel prevenire l’instabilità metabolica e la morbilità della malattia, soprattutto a carico del sistema nervoso e di altri organi come l’occhio, il cuore e il rene”.
Dopo il trapianto cambia il decorso della malattia e migliora radicalmente la qualità di vita: si riducono in modo significativo gli scompensi metabolici e migliora lo scenario nutrizionale: non si avrà una dieta completamente libera, ma una dieta controllata senza, per esempio, necessità di alimenti a fini medici speciali e somministrazioni per via enterale di nutrienti mentre va continuata la terapia con carnitina. «Nell’acidemia metilmalonica il rene è spesso uno degli organi più esposti nel lungo periodo, perché subisce l’azione tossica dell’acido metilmalonico. Quando un paziente che ha un’insufficienza renale di grado 3, da 3B a 5, l’indicazione è di fare un trapianto combinato rene-fegato. Viceversa, quando non c’è insufficienza renale, il consensusinternazionale raccomanda il solo trapianto di fegato», precisa Dionisi Vici. Al Bambino Gesù esiste un team multidisplinare per il trapianto di fegato nelle malattie metaboliche, composto da medici metabolisti, chirurghi, epatologi, nutrizionisti e psicologi. «Dal 2008 a oggi sono stati fatti 94 trapianti, di cui 24 per organico acidurie e, nel caso della metilmalonica, dei 12 trapianti eseguiti 5 erano trapianti combinati fegato-rene. La sopravvivenza a medio termine si avvicina al 97% e per la sopravvivenza d’organo siamo al 100%», illustra Dionisi Vici.
Come migliora la qualità di vita dei bambini che sono stati trapiantati? «Si può dire che migliora in generale, nello specifico il loro quoziente intellettivo e le loro funzioni esecutive, oltre ad aver ridotto il carico di malattia. Ma attenzione, il trapianto non cura tutte le complicanze della malattia, richiede una terapia immunosoppressiva a vita e, c’è la possibilità di avere fenomeni legati alla scarsa tolleranza all’immunosoppressione, per cui bisognerà in futuro sviluppare nuovi protocolli di immunosoppressione. Sono in arrivo nuove terapie e confidiamo che queste, soprattutto di tipo genico o genico correlate, potrebbero fornire ulteriori risposte».
Ma di cosa parliamo quando ci riferiamo alla terapia genica per le acidurie organiche? “A terapie innovative, che utilizzano il materiale genetico come farmaco e sono utili nei casi in cui la malattia è dovuta a un difetto di un singolo gene, come in molti casi nelle acidemie organiche o l’acidemia metilmalonica”, chiarisce Alessio Cantore, Professore associato Università Vita Salute SR di Milano e Responsabile di un gruppo di ricerca presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica, che sta portando avanti una ricerca proprio sull’acidemia metilmalonica. A che punto siamo? «Il nostro gruppo lavora da anni allo sviluppo di vettori lentivirali, che trasportano una copia corretta di DNA all’interno delle cellule bersaglio, in questo caso le cellule del fegato.
Una volta introdotto, il DNA terapeutico si integra nei cromosomi cellulari e può quindi essere mantenuto e trasmesso anche durante la proliferazione delle cellule, come avviene nel normale processo di crescita del fegato.
Una terapia genica basata sui vettori lentivirali potrebbe essere somministrata in età infantile, con la prospettiva di garantire un effetto terapeutico duraturo nel tempo, potenzialmente per tutta la vita o comunque per un periodo molto prolungato, proprio grazie all’integrazione stabile della copia di DNA terapeutico. Al momento il progetto è in fase preclinica e i risultati ottenuti sono molto incoraggianti. L’obiettivo, anche grazie all’investimento di privati, è di poter avviare nei prossimi mesi una sperimentazione clinica in pazienti con acidemia metilmalonica».
AO&Noi 2026 si può rivedere sul sito https://ao.enoi.net/. L’evento è stato realizzato grazie al lavoro di 9 Associazioni Pazienti: AMMeC, A.P.M.M.C., Cometa ASMME, A.ME.GE.P. Domenico Campanella OdV, IRIS Associazione Siciliana, Cometa Emilia-Romagna, AISMME, L’APE APS e cblC Associazione Italiana Acidemia Metilmalonica con Omocistinuria.
L’evento è stato ideato e organizzato da ATSTRAT, grazie al contributo dei silver sponsor Vitaflo, Piam e GENESPIRE e ha ricevuto il patrocino dell’ISS Istituto Superiore di Sanità, della Federazione Italiana Malattie Rare UNIAMO e delle società scientifiche SIMMESN (Società Italiana per lo studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e lo Screening Neonatale), SINUPE (Società Italiana di Nutrizione Pediatrica) e della SIMG (Società Italiana dei Medici di Medicina Generale e delle Cure Primarie).
a cura della redazione
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